Avaliação dos efeitos neurotóxicos do ácido octanoico em cérebro de ratos submetidos a um modelo experimental de deficiência da desidrogenase de acil-CoA de cadeia média

Abstract

A deficiência da desidrogenase de acil-CoA de cadeia média (MCADD) é o mais frequente defeito da oxidação mitocondrial de ácidos graxos de cadeia média, caracterizada bioquimicamente pelo acúmulo tecidual predominante do ácido graxo octanoico (AO) e seus metabólitos secundários. Os pacientes afetados apresentam disfunção neurológica, hipoglicemia hipocetótica, rabdomiólise, hepatomegalia, hiperamonemia, letargia e convulsões, podendo rapidamente evoluir para o coma e morte. No entanto, os mecanismos fisiopatológicos dos danos neurológicos apresentados pelos pacientes afetados por esse distúrbio ainda não estão bem esclarecidos. Assim, o propósito do presente estudo foi avaliar o efeito da administração intracerebroventricular (ICV) de AO sobre os testes comportamentais, sistema colinérgico, níveis de neurotrofinas e estado redox celular em cérebro de ratos. Ratos Wistar machos com 60 dias de vida foram divididos em dois grupos experimentais: grupo AO, cujos animais receberam uma administração ICV de AO (1,66 μmol/2 μL), e grupo controle, cujos animais receberam administração ICV de líquido cefalorraquidiano artificial (2 μL). Uma hora após a administração, os animais foram submetidos às tarefas comportamentais (esquiva inibitória simples, esquiva inibitória de treinos contínuos, habituação ao campo aberto, reconhecimento de objetos). Imediatamente após, foram submetidos a eutanásia por decapitação e o córtex cerebral, o hipocampo, o estriado foram isolados e utilizadas para avaliação da atividade das enzimas importantes para o sistema colinérgico, níveis de neurotrofinas e estado redox celular. Os resultados demonstraram que a administração aguda de AO ICV em ratos adultos induziu um déficit cognitivo. Ainda nesse contexto, observou-se uma diminuição dos níveis de neurotrofinas, onde o fator de crescimento neuronal (NGF) mostrou-se reduzidos em hipocampo e estriado após a administração aguda ICV de AO, nesse sentido os níveis do fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) mostrou-se diminuído no estriado. Por outro lado a expressão de mRNA das proteínas NGF e BDNF não apresentou nenhuma alteração. Os resultados ainda demonstraram que a exposição aguda ao AO provoca um aumento da carbonilação de proteínas em córtex cerebral, hipocampo de ratos adultos, bem como uma peroxidação lipídica aumentada, onde os níveis de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBA-RS) encontram-se elevados em córtex cerebral, estriado. Investigamos ainda as atividades antioxidantes,onde a atividade da enzima catalase (CAT) foi aumentada no córtex cerebral e no hipocampo, no entando a atividade da superóxido dismutase (SOD) não apresentou diferença significativa entre os grupos estudados. Esses resultados sugerem que o AO causa um desequilíbrio nos níveis de neurotrofinas, culminando em alterações cognitivas importantes. Além disso, sugerimos que o estresse oxidativo está diretamente ligado ao comprometimendo do SNC e pode ser considerado um importante mecanismo fisiopatológico subjacente ao dano cerebral observado na deficiência de MCAD.